Op 13 december 2023 promoveerde Nick Schubert aan de Rijksuniversiteit Groningen op het proefschrift getiteld Towards molecular understanding of hearing loss, tinnitus and vestibular dysfunction: an interdisciplinary approach. Hij onderzocht onderliggende mechanismen van gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire dysfunctie. Hieronder de Nederlandstalige samenvatting van het proefschrift.
Afbeelding van Nick Schubert
Dit proefschrift presenteert onderzoeken naar tinnitus in de algemene populatie. Voor deze studies gebruikten we de populatie cohortstudie Lifelines. Dit cohort bevat meer dan 167.000 individuen. Het doel is om deelnemers voor langere tijd te volgen. Lifelines bevat een breed scala aan zowel medische, sociale en genetische parameters waardoor Lifelines uitermate geschikt is voor het bestuderen van verschillende ziekten.
Op basis van definitie van tinnitus wordt de prevalentie geschat tussen de 6,4%, bij constante tinnitus, en 31,8% bij iedere vorm van tinnitus. Dit laat zien dat een goede definitie van tinnitus essentieel is om verschillende studies met elkaar te vergelijken. Dit proefschrift laat zien dat individuen met tinnitus in de algemene populatie lager scoren op ‘self-rated health’ (SRH). Een parameter waarbij deelnemers een eigen inschatting maken van hun gezondheid. SRH-scores zijn vergelijkbaar met een inschatting van de kwaliteit van leven.
Het negatieve effect van tinnitus op SRH is vergelijkbaar met ziekten zoals depressie en kanker. Wat betekent dat mensen over het algemeen veel hinder ervaren van tinnitus. Goede slaapkwaliteit, een hoger aantal sociale contacten en de afwezigheid van aandoeningen zoals prikkelbare darmsyndroom en fibromyalgie hebben een positief effect op de SRH-scores bij tinnitus. Deze resultaten zijn relevant voor zorgprofessionals die patiënten met tinnitus behandelen en begeleiden. In één van de studies worden factoren geassocieerd met tinnitus met als doel om potentiële gemeenschappelijke ziektemechanismen te identificeren. Dit onderzoek bevestigt bestaande factoren die correleren met tinnitus, zoals gehoorproblemen, psychiatrische aandoeningen, cardiovasculaire ziekten en diabetes mellitus.
Ook toont dit onderzoek nieuwe associaties met tinnitus aan, waaronder schildklieraandoeningen, inflammatoire ziekten en functionele syndromen. Resultaten van dit onderzoek helpen om mogelijk gedeelde ziektemechanismen tussen tinnitus en de geassocieerde ziekten beter te begrijpen. Dit kan leiden tot de herkenning van nieuwe risicofactoren voor tinnitus. Ook kunnen deze resultaten bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden voor tinnitus. Het is belangrijk om deze geassocieerde factoren longitudinaal verder te onderzoeken om causale verbanden aan te kunnen tonen.
Een derde studie gepresenteerd in dit proefschrift gebruikt stamboomdata en genetische data om de erfelijkheid en genetica van tinnitus verder te onderzoeken. De stamboomdata toont aan dat erfelijkheid van tinnitus ligt tussen de 3,3 en 13,1%. Afhankelijk van de definitie van tinnitus. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met uitkomsten van eerdere onderzoeken. Op basis van deze data heeft tinnitus een kleine erfelijke component. Dus waarschijnlijk is het effect van omgevingsfactoren, zoals lawaai-expositie, groter.
Door middel van genetisch correlatieanalyse kunnen we tinnitus genetisch correleren aan gehoorverlies, depressie en angststoornissen. Dit geeft mogelijk aanwijzingen voor gemeenschappelijke genetische en/of moleculaire mechanismen onderliggend aan deze ziekten. Door gebruik te maken van de genetische data in Lifelines is het mogelijk om variatie in het DNA te associëren met tinnitus. Deze analyses zijn nog in volle gang. Identificatie van genen en moleculaire mechanismen van tinnitus kan bijdrage aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor tinnitus. Mogelijk ook aan de counseling van patiënten met tinnitus.
In dit proefschrift onderzochten we veranderingen met ouderdom in de auditieve en vestibulaire structuren van het binnenoor. Het doel is om gemeenschappelijke en unieke gevolgen van veroudering in deze structuren te identificeren. Zo kunnen we onderliggende mechanismen beter begrijpen en nieuwe behandelstrategieën ontwikkelen.
Oudersdomsslechthorendheid (presbyacusis) presenteert zich meestal op jongere leeftijd in vergelijking met verminderde functie van het vestibulaire systeem (presbyvestibulopathie).
Beide aandoeningen komen veel voor in de algemene populatie en worden veroorzaakt door verval van sensorische cellen en zenuwen. Dit komt door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Dit hoofdstuk laat zien dat presbyvestibulopathie over het algemeen minder aandacht heeft gekregen in vergelijking met presbyacusis. Er moet meer epidemiologisch en genetisch onderzoek opgezet worden om kennis te vergaren over presbyvestibulopathie. Toekomstige onderzoeken moeten gebruik maken van gestandaardiseerde testmethoden voor vestibulaire functie. Dat zal leiden tot een betere vergelijking met andere studies en de ontwikkeling van diagnostische criteria voor vestibulaire disfunctie.
Ook dienen centrale mechanismen van het evenwicht te worden meegenomen. In dit proefschrift wordt een klinische studie gepresenteerd waarbij verandering van zowel auditieve als vestibulaire functie met de leeftijd is onderzocht. Hierbij is gebruik gemaakt van gegevens van patiënten met een brughoektumor waarbij metingen van het gehoor en vestibulaire functie van de niet-aangedane zijde zijn gebruikt. De leeftijd van de patiënten liep uiteen van 24 jaar tot 85 jaar. Gehoorfunctie is gemeten middels toonaudiometrie en vestibulaire functie is gemeten middels calorisatie en de ‘video head impulse test (vHIT)’.
Een hogere leeftijd was gecorreleerd met een verminderde gehoorfunctie. Maar een hogere leeftijd was niet gecorreleerd met verminderde vestibulaire functie. Daarnaast laat deze studie niet zien dat gehoorverlies is geassocieerd met verminderde vestibulaire functie. Eerdere studies lieten een mogelijke correlatie zien tussen gehoorverlies en verminderde vestibulaire functie. Echter, hierbij werden andere testmethoden gebruikt waardoor een directe vergelijking lastig wordt gemaakt. Toekomstige studies die de correlatie tussen gehoorverlies en verminderde vestibulaire functie onderzoeken, moeten gestandaardiseerde testmethoden gebruiken die de directe functie van het orgaan beoordelen. Indien gehoorverlies en verminderde vestibulaire functie kunnen worden gecorreleerd, kan dit leiden tot betere en vroegere detectie van vestibulaire disfunctie.
In deze studie wordt een genetisch muismodel gebruikt voor ‘hidden hearing loss’. Dit is een vorm van perceptief gehoorverlies dat niet detecteerbaar is middels conventionele diagnostiek. Een deel van de zenuwen in de cochlea functioneert niet of is verloren gegaan. In het muismodel (KNa1 DKO) functioneren KNa1.1 en KNa1.2 niet meer. KNa1.1 en KNa1.2 zijn kaliumkanalen die belangrijk zijn voor het functioneren van de zenuwen in de cochlea. Dit onderzoek toont aan dat KNa1 DKO-muizen kwetsbaarder zijn voor gehoorverlies door ouderdom en lawaai expositie. Dit in vergelijking met wildtype muizen. RNA sequencing toont aan dat voornamelijk type 1 neuronen in de cochlea, ook wel ‘spiral ganglion neurons’ genoemd, zijn aangedaan in KNa1 DKO-muizen. Moleculaire mechanismen die veranderd zijn in KNa1 DKO-muizen zijn proteostase, actine-myosine interacties, veroudering, mitochondriële, vet en hormoon mechanismen. Dit in vergelijking met wildtype muizen op een leeftijd van 6 weken oud. Ook is de vestibulaire functie in deze studie onderzocht. KNa1 DKO-muizen lijken geen verminderde vestibulaire functie of moleculaire veranderingen in het vestibulaire systeem te laten zien in vergelijking met wildtype muizen. Deze studie toont mogelijk moleculaire mechanismen aan van ‘hidden hearing loss’ en geeft belangrijke inzichten voor toekomstige studies naar gehoorverlies.
Een volgende studie worden leeftijds-gerelateerde moleculaire veranderingen in de sensorische en metabole substructuren van de cochlea van muizen verder onderzocht. Op basis van de expressie van genen in de substructuren van de cochlea kunnen we concluderen dat deze substructuren specifieke functies hebben. Tijdens veroudering worden zowel gemeenschappelijke genexpressie patronen gezien, o.a. genen betrokken bij ontsteking, als substructuur specifieke patronen. Met veroudering is minder expressie van neuronale genen in de sensorische substructuur, terwijl structurele en morfologische mechanismen minder tot expressie komen in de metabole substructuur. Op basis van deze genexpressie veranderingen bij veroudering identificeren we 27 geneesmiddelen die potentieel kunnen aangrijpen op deze processen. Aanvullende onderzoeken moeten aantonen of deze geneesmiddelen gebruikt kunnen worden om ouderdomsslechthorendheid te voorkomen en/of te vertragen. Het hergebruiken van geneesmiddelen die al op de markt zijn, kan potentieel het proces om geneesmiddelen te ontdekken voor gehoorverlies significant versnellen.
Dit proefschrift laat zien dat onderzoek naar moleculaire mechanismen van gehoorverlies, tinnitus en vestibulaire dysfunctie uitdagend is. Hiervoor is een combinatie van verschillende onderzoekstechnieken noodzakelijk. Uiteindelijk zal meer kennis over deze moleculaire mechanismen leiden tot beter inzicht in deze aandoeningen. En hopelijk leidt dit tot nieuwe therapieën voor deze aandoeningen.
Het volledige proefschrift is hier te lezen: Towards molecular understanding of hearing loss, tinnitus and vestibular dysfunction: an interdisciplinary approach — the University of Groningen research portal (rug.nl)
